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8月2日，北京理工大學化學與化工學院于明加副研究員和溫鴻亮副教授帶領的團隊在國際權威期刊Journal of Medicinal Chemistry發表了題為“Unlocking the Reverse Targeting Mechanisms of Cannabidiol: Unveiling New Therapeutic Avenues”的研究論文（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01353）。該團隊在針對大麻二酚分子機制的深入研究中取得了重要進展，特別是其作為部分激動劑與GPR18靶點蛋白相互作用方面的新發現。這一成果不僅加深了我們對大麻二酚生物活性的理解，也為未來基于大麻二酚的新型藥物的開發奠定了理論基礎。

大麻二酚作為大麻植物中的關鍵生物活性成分，具有多種藥理作用，包括神經保護、鎮痛、抗炎、抗氧化及抗癲癇等，這些特性使得大麻二酚成為生物醫學領域的研究熱點。盡管大麻二酚在醫藥領域展現了良好的應用前景，但其具體的作用機制尚未完全闡明，這限制了其在醫療的深入應用。因此，深入研究大麻二酚與其潛在靶點的相互作用機制顯得尤為重要。

圖1 大麻二酚潛在靶點的發現與作用機制研究

團隊前期通過目標蛋白捕獲技術，首次確認了GPR18作為大麻二酚的潛在作用靶點。通過深入分析，發現大麻二酚作為部分激動劑，能夠激活p42/p44 MAPK信號通路，進而促進子宮內膜上皮細胞的遷移。這一發現不僅拓展了人們對大麻二酚生物學功能的認識，也為相關疾病的治療提供了新的策略。

為了進一步探索大麻二酚與GPR18之間的具體作用模式，團隊運用了誘導契合對接技術，并結合分子動力學模擬和拉伸分子動力學模擬等先進融合計算手段。誘導契合對接結果顯示，大麻二酚與GPR18的結合親和力低于四氫大麻酚，證實了GPR18的活性口袋不一定是部分激動劑的首選。分子動力學模擬進一步揭示了大麻二酚-GPR18復合物在200 ns期間的穩定構象變化，發現其可能通過改變活性口袋內關鍵殘基的距離來觸發GPR18的激活。與大麻二酚相比，四氫大麻酚作為完全激動劑，在與GPR18結合時展現出相對“亞穩態”的構象，說明可能形成了一種“收縮空間”，通過增加活性口袋的機械約束實現其完全激動作用。

圖2 GPR18無配體狀態下以及大麻二酚-GPR18和四氫大麻酚-GPR18復合物在分子動力學模擬過程中關鍵殘基的Cα距離

拉伸分子動力學模擬則直觀展示了部分激動大麻二酚和完全激動劑四氫大麻酚對GPR18活性口袋作用的顯著影響，以及它們與受體結合后的構象穩定性和動態行為差異。這些結構上的差異為理解大麻二酚和四氫大麻酚與GPR18結合的不同機制提供了重要依據。

圖3 GPR18-大麻二酚與GPR18-四氫大麻酚復合物在拉伸分子動力學模擬下關鍵結合殘基Cα距離變化

這些發現為發現大麻二酚藥物作用的潛在靶點GPR18，揭示了部分激動劑和完全激動劑分子作用機制差異，豐富大麻二酚靶向作用分子機制方法學等內容提供了理論基礎，對藥物研發具有重大意義。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01353

本研究受到國家自然科學基金青年科學基金、北京理工大學青年教師學術啟動計劃和北京理工大學科技創新計劃-科研基地科技支撐專項計劃資助。

附作者簡介：

曾雯，北京理工大學化學與化工學院、長三角研究生院碩士生。

于明加，北京理工大學副研究員，主要從事智能藥物設計算法開發以及重大疾病相關的新藥創制；溫鴻亮，北京理工大學副教授，主要從事藥物代謝產物中具有生物活性化合物的研究，參與國家一類新藥川丁特羅的開發及一系列仿制藥物的開發。