北理工課題組在抗炎鎮(zhèn)痛天然產(chǎn)物藥物研究中取得重要進展
發(fā)布日期：2024-10-18 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院 攝影：化學(xué)與化工學(xué)院
編輯：田柳 審核：王振華 閱讀次數(shù)：
10月9日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點實驗室梁建華教授課題組在抗炎和鎮(zhèn)痛的天然產(chǎn)物藥物研究中取得重要進展。相關(guān)成果以“Discovery of glycosidated glycyrrhetinic acid derivatives: natural product-based soluble epoxide hydrolase inhibitors”為題發(fā)表于藥物化學(xué)頂級期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》。該項工作設(shè)計合成了一系列以三萜類天然產(chǎn)物18β-甘草次酸和18α-甘草次酸為骨架的衍生物，作為可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）抑制劑在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)抗炎和鎮(zhèn)痛活性。為了提高體內(nèi)活性和改善類藥性，進一步利用不同單糖進行了糖基化研究，其中，3- O -甘露糖衍生物49Cα（LQ-38）能夠在小鼠體內(nèi)有效緩解卡拉膠誘導(dǎo)的足腫脹、醋酸誘導(dǎo)的疼痛扭體以及急性胰腺炎。
圖1. 三萜骨架的構(gòu)效關(guān)系研究
臨床可用的非甾體類抗炎藥是治療炎癥和疼痛的主要藥物，但長期使用可能導(dǎo)致胃和十二指腸粘膜潰瘍出血、心血管疾病等。由于現(xiàn)有非甾體抗炎藥的不完善，尋找抗炎鎮(zhèn)痛藥的新機制是一個迫切的問題。環(huán)氧二十碳三烯酸（EETs）是由CYP（細胞色素P450）酶產(chǎn)生的花生四烯酸的生物活性代謝物，已被證明具有抗高血壓，抗炎等心臟保護作用。內(nèi)源性EETs通過sEH（可溶性環(huán)氧化物水解酶）迅速代謝為無活性或活性較低的二羥基二十碳三烯酸（DHETs），并且使用sEH抑制劑是穩(wěn)定內(nèi)源性EET水平并增強其有益作用的有效方法。在健康哺乳動物中，EETs和DHETs之間存在穩(wěn)態(tài)。當被病毒入侵或身體損傷等外部因素觸發(fā)時，這種平衡被破壞，導(dǎo)致炎癥和疼痛。
目前，針對不同適應(yīng)癥的三種sEH抑制劑已經(jīng)進入了臨床研究階段，但目前只剩下EC5026還在臨床研究中（I期）。然而基于天然產(chǎn)物的sEH抑制劑在研究和開發(fā)工作中仍然沒有顯著性進展。天然產(chǎn)物是有臨床效藥物的重要來源，具有廣泛的藥理作用，并具有規(guī)避靶標抑制引起的藥物耐受性的潛力。我們基于三萜類骨架的構(gòu)效關(guān)系進行迭代設(shè)計優(yōu)化，終于發(fā)現(xiàn)C-30甘草次酸脲基衍生物具有優(yōu)異的體外sEH抑制活性，而C-20或者C-3脲基衍生物無抑制活性；但不足的是其體內(nèi)活性較低。因此，為了提高體內(nèi)的生物利用度，我們進一步探討了3-OH上的連接不同單糖基、糖苷鍵構(gòu)型以及C-18位置的立體構(gòu)型對體內(nèi)活性的影響。發(fā)現(xiàn)含有α糖苷鍵的18α-甘草次酸甘露糖衍生物49Cα，在緩解卡拉膠誘導(dǎo)的足腫脹和醋酸誘導(dǎo)的疼痛扭體顯示出良好的體內(nèi)藥效；同時，化合物49Cα通過調(diào)節(jié)EETs與DHETs的比例，顯示出治療急性胰腺炎的潛力。為了研究作用模式，我們培養(yǎng)了sEH與候選化合物49Cα的共結(jié)晶，其復(fù)合物分子結(jié)構(gòu)表明，關(guān)鍵藥效團脲基與sEH隧道內(nèi)的氨基酸殘基以氫鍵形式結(jié)合，三萜骨架與疏水性的sEH通道作用，而甘露糖成分則延伸到sEH通道外。
圖2. 49Cα與sEH的共結(jié)晶分子結(jié)構(gòu)
研究證實利用18α-甘草次酸的甘露糖糖苷化衍生物49Cα在急性胰腺炎模型中具有顯著的體內(nèi)藥效，此外，49Cα表現(xiàn)出良好的口服吸收和在肝臟(sEH的主要表達組織)富集。藥代研究顯示其體內(nèi)會水解得到去糖基化合物，是個前藥；這可能與糖基化增加藥物分子在水中的溶解度有關(guān)，進而通過增強吸收提高體內(nèi)活性。
本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究重大項目、國家自然科學(xué)基金面上項目資助。
附作者簡介：
第一作者：北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院碩士畢業(yè)生劉倩、王一鑫，北京化工大學(xué)葛子豪及廣州琶洲實驗室的博士后朱旻楨。
通訊作者：梁建華，北京理工大學(xué)教授，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點實驗室副主任，研究興趣為重大疾病相關(guān)的新藥創(chuàng)制；朱心紅，國家杰青，琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心主任，研究興趣為精神疾病發(fā)病機制和干預(yù)；馮越，北京化工大學(xué)教授，研究興趣為藥物作用機制。清華大學(xué)的李春教授也為該課題進行了設(shè)計指導(dǎo)。
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