北理工團隊在第五代抗耐藥菌大環內酯設計及機制研究方面取得重要進展
發布日期：2024-07-12 供稿：化學與化工學院 攝影：化學與化工學院
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近日，北京理工大學化學與化工學院梁建華教授與復旦大學林金鐘教授團隊合作，在抗耐藥菌大環內酯設計合成及機制研究方面取得的重要進展。相關成果以“Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens”為題發表于高水平期刊《Cell Discovery》。北京理工大學為第一通訊單位，化學與化工學院博士生馬聰璇和復旦大學博士李曄為共同第一作者，梁建華教授和林金鐘教授為共同通訊作者。北京大學臨床藥理研究所李耘副研究員和中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所趙飛研究員對本工作給予了重要支持。
臨床抗生素半數以上通過作用于核糖體，抑制或阻斷細菌的蛋白質合成而發揮作用。然而抗生素的長期使用以及細菌的進化使得細菌耐藥性日益嚴重，其中erm耐藥基因表達的甲基化酶會導致大環內酯類、林可酰胺類和鏈陽菌素B類的抗菌位點即核糖體A2058甲基化修飾，這類交叉耐藥被稱作MLSB類耐藥。大環內酯類抗生素自發現以來因其副作用小被廣泛用于上下呼吸道細菌性感染、支原體肺炎等的治療。第三代大環內酯泰利霉素以及臨床三期的索利霉素通過額外作用于A752對于部分耐藥菌具有抗菌活性，但是對組成型erm耐藥菌特別是金黃色葡萄球菌以及靶標突變的支原體活性不足，且由于其嚴重的肝毒性被限制使用，目前臨床在研的新型大環內酯與泰利霉素靶標一致，陷入同質化競爭。
梁建華團隊將大環內酯與喹諾酮通過特定的側鏈連接，得到了作用于核糖體新位點C2586-C1782的新型大環內酯MCX-219和MCX-190，對各種耐藥菌具有優異的抗菌活性，目前尚未有任何一種MLSB類抗生素報道作用該位點。經冷凍電鏡解析復合物結構發現MCX-190與野生型和耐藥型金黃色葡萄球菌核糖體均能產生穩定的結合，不受A2058是否受甲基化影響（圖 a），喹諾酮骨架與核糖體A2062與C2586-C1782形成穩定的“三明治”結構，喹諾酮的酮酸結構與堿基磷酸骨架通過水和鎂離子介導形成氫鍵（圖b），該結構完全阻塞新生肽輸出通道，因此對于組成型erm的金黃色葡萄球菌以及堿基突變的耐藥支原體具有很好的抗菌活性。選取2021年在全國收集的不同種類耐藥菌進行抗菌活性測試驗證了化合物的高活性（圖c）。化合物在原核細胞比在真核細胞抑制蛋白質翻譯具有高選擇性，比泰利霉素呈現更優的體外抗菌活性，覆蓋耐藥病原菌廣，且具有病原菌細胞累積高，人源細胞毒性低，血藥和肺部組織濃度高的優點。
化合物的與核糖體結合模式以及抗菌活性
該項研究首次發現了大環內酯作用于核糖體的新位點C2586-C1782，為下一代的MLSB抗生素的理性設計奠定了基礎，同時也突破了大環內酯無法抗組成型erm耐藥金黃色葡萄球菌的錯誤認知，對其他高水平耐藥的組成型erm耐藥菌如肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌等也具有更高的活性。有望引領第五代抗耐藥菌大環內酯抗生素的開發。
論文信息：Cong-Xuan Ma#, Ye Li#, Wen-Tian Liu, Yun Li, Fei Zhao, Xiao-Tian Lian, Jing Ding, Si-Meng Liu, Xie-Peng Liu, Bing-Zhi Fan, Li-Yong Liu, Feng Xue, Jian Li, Jue-Ru Zhang, Zhao Xue, Xiao-Tong Pei, Jin-Zhong Lin*, Jian-Hua Liang* Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens. Cell Discovery, 2024, 10（75）DOI: 10.1038/s41421-024-00702-y
附通訊作者簡介：
梁建華，教授，博士生導師，新藥創制與綠色合成研究所所長，醫藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗實驗室副主任。研究方向為藥物化學，致力于治療各種重大疾病的相關創新藥物開發，研究興趣包括抗耐藥菌抗炎藥物、抗神經退行性藥物和抗糖尿病藥物等領域。目前主持參與國家研發重點計劃項目、國家自然科學基金以及北京市自然科學基金等課題項目。在Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Med. Chem.、J. Antibiotics等主流學術期刊上發表通訊作者論文30余篇，第一發明人授權專利9項、美國專利1項和PCT專利4項。
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